全新烟碱类杀虫剂氟吡呋喃酮市场发展及前景展望

氟吡呋喃酮（Flupyradifurone）是拜耳公司推出的用于替代吡虫啉的新烟碱类杀虫剂，其试验代号为BYI-02960，商品名为Sivanto，CAS号为951659-40-8，化学名称为4-（（6-氯-3-吡啶基甲基）（2，2-二氟乙基）氨基） 呋喃-2（5H）-酮）。2014年4月在中美洲（危地马拉和洪都拉斯）首次获得登记，2015年完成登记并推向市场。目前主要剂型为200g/L SL和480g/L FS（用于种子处理），一些其他剂型及混剂正在开发之中。其结构式如下：

氟吡呋喃酮具有良好的内吸活性，对刺吸式害虫如蔬菜、果树及大田作物中的蚜虫、粉虱、叶蝉等有很好防效，且对抗新烟碱类杀虫剂的害虫防效显著，对蜜蜂低毒，不受作物开花期应用的限制；可通过摄入和接触而致效，可用于各种发育阶段的害虫，包括成虫、幼虫、蛹和卵，对益虫安全。

但是，近年来的研究出现了不同声音：2024年6月，中国农业科学院蜜蜂研究所资源昆虫保护创新团队揭示了氟吡呋喃酮慢性暴露可影响蜜蜂多种生理指标，降低其蔗糖敏感性和记忆能力，并且造成蜜蜂脑和肠道细胞损伤。因而未来蜜蜂安全问题依然悬而未决。

氟吡呋喃酮施于植物叶面、茎或浇灌后，被根、茎、叶快速吸收，主要通过韧皮部进行体质外运输而达到整个植株，故具有很好的内吸作用。田间试验表明其对难以防治的莴苣澎管蚜，苹果树上的车前圆尾蚜、苹果蚜，蔬菜上的棉蚜、桃蚜、温室白粉虱、烟粉虱，葡萄上的小绿叶蝉、葡萄带叶蝉都具有优异防效。外加其低蜂毒，与其他商品化的烟碱型乙酰胆碱受体激动剂不存在交互抗性，是新烟碱类杀虫剂潜在的替代品。

目前氟吡呋喃酮最大的卖点和市场机会，是其对新烟碱类杀虫剂由于蜜蜂毒性而限用的替代效应。

当前烟碱型乙酰胆碱受体激动剂主要有以下几种商品化品种，为销售额最大的一类杀虫剂，占据杀虫剂市场的五分之一左右（见图1）。

新烟碱类（4A）为当前最大类的烟碱型乙酰胆碱受体激动剂品种（2015年全球销售额30.1亿美元），也是市场份额最大的一类，代表性品种如下：

第一代新烟碱类杀虫剂包括吡虫啉（拜耳和日本农药共同开发，1991）、烯啶虫胺（日本武田，1995）、啶虫脒（日本曹达，1996）、噻虫啉（拜耳，2000）。其结构特点是都含有氯代吡啶基片段。其中吡虫啉是当中的代表品种，自上市之初便逐渐占据杀虫剂品种的头把交椅，2011年销售额已达到10.2亿美元，此后常年维持在10亿美元左右。

第二代新烟碱类杀虫剂包括噻虫嗪（诺华，1998）和噻虫胺（拜耳，2002），其结构特点是氯代吡啶基换为2-氯噻唑基。噻虫嗪为其中的代表品种，销售额仅次于吡虫啉，为新烟碱类杀虫剂中销售额第二大的品种，2015年销售额为11亿美元。

第三代新烟碱类杀虫剂为呋虫胺（日本三井，2002），结构特点为四氢呋喃基替代了之前的氯代吡啶或噻唑基，2015年销售额为1.05亿美元。

4A类的新烟碱类杀虫剂的共同缺点是由于长期大量地使用，都不同程度地出现了抗性，且由于其对蜜蜂有毒副作用，多次面临欧盟、加拿大等西方国家的禁用令。

氟啶虫胺腈（4C）2015年销售额为8000万美元，同样面临蜂毒问题，在美国已撤销登记；而三氟苯嘧啶（4E）主要用于防治水稻稻飞虱，适用作物及防治对象较窄。

根据目前国内企业的关注情况，氟啶虫胺腈、氟吡呋喃酮、三氟苯嘧啶这三个产品的关注度是最高的。

2023年，氟吡呋喃酮全球销售额约在6000万美元左右（相比于氟啶虫胺腈2.26亿美元，尚有一定差距）。但2018-2023增长速率很快，从2800万美元增长到了6000万美元，非常可观。

氟吡呋喃酮原药在各区域登记的有效成分含量不同。欧盟登记该原药有效成分含量≥960g/kg，美国登记的有效成分含量≥98.36%，中国登记的有效成分含量≥96%。目前，登记的氟吡呋喃酮制剂产品有200g/L可溶性液剂、300g/L可溶性液剂、480g/L种衣剂和17%可溶性液剂。

值得注意的是，目前氟吡呋喃酮的主力制剂剂型是单剂。

2014年，拜耳公司在洪都拉斯和危地马拉首先上市了氟吡呋喃酮的相关产品Sivanto Prime，其剂型为200g/L可溶性液剂，用于防治番茄、辣椒、马铃薯、黄瓜、西瓜、咖啡和柑橘等作物上的刺吸式口器害虫（如蚜虫、烟粉虱、斑潜蝇等）；2015年，有效成分为氟吡呋喃酮的产品（Sivanto Prime和BYI 02960 480 FS）获得加拿大有害生物管理局（PMRA）登记，同期，该有效成分的相关产品在美国、加拿大、澳大利亚、墨西哥和尼加拉瓜分别注册上市，2016年10月28日，在中国农业农村部药检所公布的“2016年第11批拟批准登记农药产品名单”中含有96%氟吡呋喃酮原药和17%氟吡呋喃酮可溶液剂，其中17%氟吡呋喃酮可溶液剂登记用于防治番茄烟粉虱，有效成分推荐用量为76.5~102g/

hm2，喷雾施药；2017年5月1日，Altus（活性成分为氟吡呋喃酮）在美国上市，用于温室害虫治理；2018年6月，基于氟吡呋喃酮的杀虫剂Altus和BCS2960获得加拿大PMRA登记，用于防治温室蔬菜和观赏植物上蚜虫、粉虱、叶蝉以及圣诞树上蚜虫。

另有针对17%氟吡呋喃酮可溶性液剂对番茄烟粉虱和柑橘木虱的田间防治效果的研究。结果表明，该药剂对烟粉虱成虫、若虫和柑橘木虱均具有较好的防效，持效期均在14天以上，防效和速效性优于对照药剂22.4%螺虫乙酯悬浮剂、70%吡虫啉水分散粒剂和21%噻虫嗪悬浮剂。

氟吡呋喃酮不仅可以高效防治多种刺吸式害虫，还能间接降低作物上多种病害的发生和传播。如氟吡呋喃酮可用于柑橘木虱的防治，进而可有效抑制柑橘黄龙病的发生；甜瓜上粉虱可传播Crinivirus病毒，采用氟吡呋喃酮处理后，粉虱得到有效防治，病毒病发生率（例如番茄黄化曲叶病毒病）也明显降低。

但是，拜耳报道了一个氟吡呋喃酮的应用缺陷，即氟吡呋喃酮很难与三唑类杀菌剂兼容，于是很难在种衣剂开发上获得应用。因而即便拜耳在诸多种衣剂市场面临新烟碱类种衣剂制剂在授粉期应用风险的压力，依然未上市基于氟吡呋喃酮的混配种衣剂，而单剂种衣剂销售目前较弱。

氟吡呋喃酮目前最重要的市场是美国和欧盟，这也是近年来拉动氟吡呋喃酮增长最重要的市场。

在中国，拜耳的氟吡呋喃酮化合物专利将于2027年3月到期，目前可以启动登记准备工作。

值得注意的是，目前市场上有一个与氟吡呋喃酮形成直接竞争的产品flupyrimin，分子式如下：

根据文献数据，此产品的蜜蜂毒性优于氟吡呋喃酮和氟啶虫胺腈，因而市场潜力巨大。

2018年3月，明治制果和爱利思达签署协议，爱利思达获得该产品在印度的独家开发和销售权。根据协议，明治制果提供flupyrimin原药，由爱利思达进行加工、推广和销售。因此，当印度联合磷化物有限公司（UPL）收购爱利思达后，获取了flupyrimin在印度的独家销售权，flupyrimin成为UPL的核心新杀虫剂之一，2022年在印度上市，销售额非常可观。

目前，flupyrimin单剂及与噻菌灵、多杀霉素和三环唑的复配制剂在日本登记，用于水稻及其秧苗，防治多种刺吸式口器害虫，同时兼治二化螟、稻负泥虫、蝽蟓。

在国内，目前明治制果已经提交了Flupyrimin登记申请，靶标作物是水稻，但目前传闻有可能由于代谢风险和蜜蜂风险无法获得登记。

Flupyrimin主要剂型包括10%SC，2%GR，flupyrimin 2%+噻菌灵24% WDG，flupyrimin 2%+三环唑4%+多杀霉素0.75% WDG；其剂型种类比氟吡呋喃酮丰富，至少混配性能略高。

而此产品的核心中间体（2-氨基吡啶，三氟乙酸，CCMP）在印度都不难获取，因而未来爱利思达和印度联合磷化物有限公司大概率将生产基地放在印度。

虽然2023年Flupyrimin全球销售额只有820万美元，但是依托于UPL的印度推广和该产品的增长迅速。如果中国登记能顺利获批，则将进一步加强其销售预期；这个产品作为氟吡呋喃酮的竞争产品，需要特别关注。

氟吡呋喃酮的合成涉及2个核心中间体：

一是N-（（6-氯-3-吡啶基）甲基）-2，2-二氟乙胺，这个中间体可通过CCMP和二氟乙胺合成获得，有CCMP资源的企业相对来说还是容易完成的。

二是4-羟基-2-氧-2，5-二氢-3-呋喃甲酸甲酯，这个中间体有多个反应路径，但有一条路径特别需要关注，即从丙二酸二甲酯出发的反应路径。诚信集团是目前国内重要的丙二酸二甲酯生产企业，而丙二酸二甲酯也是国内烯草酮的重要中间体。基于丙二酸二甲酯的资源，我们需要关注大企业入市的可能性。

目前，国内未发现量产氟吡呋喃酮产品的企业，非法生产的企业也很少见。由于氟吡呋喃酮目前主要市场在美国和欧洲，因此其他国家登记有限。

氟吡呋喃酮得益于新烟碱类的禁限用，获得了高速增长的机会。但是有一个问题：如果不考虑禁限用，氟吡呋喃酮相比于吡虫啉、啶虫脒、噻虫嗪，究竟有没有更好的田间效果？这个问题是我们未来判断仿制市场趋势的核心所在。

目前氟吡呋喃酮的核心市场是欧洲和美国，这两个区域是氟吡呋喃酮增长最活跃的区域，但这两个区域对仿制企业都非常不友好。欧洲国内仿制企业容易获得原药等同登记，但是很难突破制剂门槛，幸好氟吡呋喃酮欧洲登记的是单剂，相对来说做配方等同的可能性还是存在的；而美国登记则会面临高额的数据补偿费问题。

因而，笔者建议氟吡呋喃酮的开发可以从以下几方面开展：

1.加快氟吡呋喃酮的国产化和市场拓展。

氟吡呋喃酮目前虽然仍处于专利保护期，但其在中国的化合物专利将于2027年3月到期，距今只有不到1年的时间。有关国内企业应提前谋划氟吡呋喃酮的生产、登记工作，尽快开发出条件温和、方法简单、绿色经济的合成工艺，合理规划药效、毒理等各项试验，确保第一时间取得国内登记许可及生产许可，顺利实现原药特别是制剂的国产化，有效降低其使用成本；此外由于国内短期内并没有新烟碱类禁限用的问题，因此国内企业可以通过对氟吡呋喃酮单剂和混剂田间药效的深入研究，从而以制剂的突出效果（而不是蜜蜂安全性）来开拓国内市场。

2.加快扩作登记步伐。

鉴于氟吡呋喃酮在我国取得登记作物种类还比较少且主要集中于果蔬园艺作物的实际，要鼓励引导登记证持有人进一步扩展其登记作物范围，重点加快在小麦、水稻、玉米、大豆、花生等大宗粮油作物，以及棉花、油菜、果树等蜜源作物上的登记，逐步替代吡虫啉等目前还在广泛应用的高蜂毒新烟碱类品种，但在茶树上的登记要慎重。

3.加大新剂型产品开发登记。

目前在我国登记的氟吡呋喃酮制剂只有用作常规喷雾的可溶液剂1种，难以适应多方面的防控需求。建议有关方面尽快开展氟吡呋喃酮种子处理剂、超低容量液剂、烟剂、水分散粒剂及适合航空植保（无人机）使用的高工效、省力化、低风险剂型产品的开发登记及应用，以提高大田及保护地作业效率，提升对靶标害虫的防治效果，降低施药者作业强度，保护施药者及相关人员健康。

4.提前布局海外市场。

目前拜耳的销售额增长其实与仿制公司关系并不大，如果氟吡呋喃酮需要在国际市场上取得突破，必须抓住大客户，通过大客户背书和支持制剂登记的形式，成为第一批进入国际市场的仿制企业；而这个愿景，通过企业自主登记是无法完成的，必须在欧洲与当地相对头部公司，如和Belchim、Aczensa、Finchimica、InVivo、Innvigo等公司建立联系，通过沟通洽谈来寻找携手合作的可能和未来开拓市场的愿景，这样才能有坚实的合作基础。此外还需要特别关注印度联合磷化物有限公司/爱利思达/明治制果在氟吡呋喃酮上的布局与登记动态。

作者为本刊特约撰稿人