拜耳三螺——螺虫乙酯、螺甲螨酯、螺螨酯评析
螺虫乙酯、螺甲螨酯、螺螨酯为拜耳公司继有机磷类、拟除虫菊酯类等杀虫剂类别后，又开发的一类杀虫剂。此类杀虫剂不仅结构独特（季酮酸类），而且作用机制新颖。通过抑制害虫（螨）的脂质合成，阻碍虫螨的能量代谢而致效。这类杀虫、杀螨剂由于与其他类别杀虫、杀螨剂无交互抗性，近年来发展迅速，已成为杀虫剂中重要组成部分。
螺虫乙酯[Spirotetramat]
害虫多面手
螺虫乙酯是由德国拜耳作物科学公司研发的季酮酸类杀虫剂，商品名为Movento，分子式为C21H27NO5。该化合物于2008年在美国和加拿大首次获准登记，主要用于防治刺吸式口器害虫，适用作物包括柑橘、蔬菜、葡萄、棉花等。螺虫乙酯具有双向内吸传导特性，可通过植物组织上下双向移动，保护新生茎叶及根部，持效期长达8周。其作用机制为干扰害虫脂肪合成，阻断能量代谢。其对瓢虫、食蚜蝇等益虫具有选择性，适用于综合虫害管理。
螺虫乙酯合成路线1：手性源法,cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮为初始原料，水解得到的氨基羧酸先进行酯化，然后将氨基酰胺化，合环，将羟基酯化得到目标化合物（详情见下表合成示例）。
cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸的制备 将cis-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮8.4g、水160g和氢氧化钠1.7g加入至高压釜中，加热至160°C，保持该温度搅拌24h，反应结束后，冷却至室温，浓盐酸调节pH值为3~4,减压蒸馏溶剂至釜残大约为20mL，冷却，氢氧化钠溶液调节pH值为弱酸性，过滤，干燥。得到棕红色固体7.3g,收率99%。 |
cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸甲酯盐酸盐的制备 将cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸5.2g加至40mL无水甲醇中，在0~5°C通入无水氯化氢至饱和，然后升温到40°C，并在此温度下反应5h，反应结束。减压蒸除甲醇，得到白色固体5.6g,收率84%。 |
cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯的制备 将cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸甲酯盐酸盐4.45g和碳酸钾11.04g加入到20mL无水乙腈中，在5~10°C缓慢滴加3.65g2,5-二甲基苯乙酰氯的15mL乙腈溶液，滴毕，将混合物在室温搅拌3h，反应结束。将反应混合物加入至200mL冰水中,接着将混合物搅拌1.5h,过滤出固体，水洗，干燥，得到白色固体6.33g。 |
cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]-癸3-烯4-醇的制备 室温下,将cis-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯3.33g溶于7mLDMF中，并将其逐滴加入至1.35gNaOMe的DMF溶液中，将反应混合物加热至60°C，并在此温度下搅拌4h，将反应过程中生成的甲醇在低度真空条件下蒸馏出，然后在10~20°C条件下，用32%盐酸溶液将pH值调到1，然后在室温下搅拌1~2h，抽滤出固体，用水洗涤2次，然后干燥。得白色固体2.77g,收率92%。 |
螺虫乙酯的制备 将cis-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4,5]-癸3-烯4-醇1.51g和三乙胺0.7g加入10mL氯苯中，在60~65°C逐滴加入0.57g氯甲酸乙酯的4mL氯苯溶液，将混合物在60~65°C搅拌4h，反应结束。待冷却至室温，将反应溶液用10mL氯苯稀释，然后分别用10mL水、10mL5%氢氧化钠水溶液、5mL饱和氯化钠水溶液进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏溶剂，得到白色固体2g。用甲基叔丁基醚重结品，干燥得1.85g,收率99%，含量97.2%。 |
螺虫乙酯路线2：4-甲氧基-1-氰基环已胺和2,5-二甲基苯乙酰氯反应得到4-甲氧基-1-氰基环已基-2,5-二甲苯乙酰胺，然后将氰基水解成酯基，合环，羟基酯化后手性拆分得到螺虫乙酯。
N-(1-氰基-4-甲氧基环己基)-2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺的制备 向反应体系中加入0.08mol 4-甲氧基-1-氨基环己腈、160mL四氢呋喃和12.3mL三乙胺，降低温度至0~10°C，14.9g2,5-二甲基苯乙酰氯溶于20mL四氢呋喃的溶液加入反应液中，待反应结束后，加入盐酸溶液和二氯甲烷溶液，分层，有机层蒸去溶剂，得到N-(1-氰基-4-甲氧基环己基)-2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺，收率80%。 |
1-(2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基)-4-甲氧基环己基甲酸甲酯的制备 将12g N-(1-氰基-4-甲氧基环己基)-2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺溶于40mL氯化氢甲醇溶液中，氯化氢浓度为4mol/L，加热至回流，反应3h，反应结束，降温，用氮气将体系内氯化氢去除，蒸馏浓缩，得到的粗产品1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯，收率75%。其余步骤反应条件同合成方法1。 |
cis-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸甲酯的合成 26.9g的碳酸铵和5.88g的氰化钠溶解在110mL的水中，室温下，滴加7.7g4-甲氧基环己酮溶于110mL乙醇的溶液，升温至55~60°C，搅拌16h后，蒸出溶剂和水，得到的粗产品加入到100mL乙醇-水(体积比1:1)搅拌1h,过滤，干燥，得到12.7g产品,纯度57.8%,收率58.7%,顺反比例91:9。 |
对甲氧基环己酮的合成 可由对甲氧基苯酚经过氧化还原反应得到4-2。0.5g硼砂、0.5 g水和6g湿重为50%的5%Pb-C催化剂混合,得到的混合物加入到100g对甲氧基苯酚和150g甲基环已烷溶液中,升温至150~180°C，在氢气压3~8bar下进行加氢还原，直至不吸收氢，反应结束，蒸出溶剂得到对甲氧基环已酮，收率83%。 |
二甲基苯乙酰氯的制备 2,5-二甲基苯乙酸81.5g、甲苯287mL加入到反应瓶中，加热至50°C，在3h内滴加二氯亚砜65.3g,然后升温至65°C反应3h，色谱跟踪2.5-二甲基苯乙酸消失后，停止加热，冷却至室温，减压蒸馏，蒸出过量的二氯亚砜和溶剂，继续减压蒸馏，得到2,5-二甲基苯乙酰氯，收率70%。 |
2,5-二甲基苯乙酸的合成 方法1:此方法以最初对二甲苯为原料，经氯甲基化得到2,5-二甲基苄基氯，然后与氰化钠反应制备相应的苯乙腈，然后氰基水解得到2,5-二甲基苯乙酸。 方法2:此方法是先经甲醛、溴化氢、对二甲苯溴甲基化得到2,5-二甲基苄基溴，然后与氰化钠反应制备相应的苯乙腈，然后氰基水解得到2,5-二甲基苯乙酸。 方法3:氯乙酰氯和对二甲苯通过傅克反应合成2-氯-1-(2,5-二甲基苯基)乙酮，然后与二醇制备成缩酮，缩酮经重排会得到2,5-二甲基苯乙酸羟烷基酯和和双(2,5-二甲基苯乙酸)二酯的混合物，最后水解都得到2,5-二甲基苯乙酸。 |
螺甲螨酯[Spiromesifen] | |
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编码：SCJ-2008-0429 国际通用名称或俗名：spiromesifen 中文通用名称：螺甲螨酯 其他名称：螺虫酯；賜滅芬；Forbid；Oberon。 开发代号：BSN-2060 中文化学名称：[2-氧代-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-4-基]-3,3-二甲基丁酸酯 英文化学名称：[2-Oxo-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-4-yl]-3,3-dimethylbutanoate | |
螺甲螨酯是由拜耳开发的第二代螺环季酮酸类杀虫、杀螨剂，螺甲螨酯的作用机理是影响粉虱和螨虫的发育，干扰其脂质体的生k物合成，尤其对幼虫阶段有较好的活性，同时还可以产生卵巢管闭合作用，降低螨虫和粉虱成虫的繁殖能力，大大减少产卵数量。
近年由于印度和巴西等植保市场的良好表现，螺甲螨酯需求增量显著，而受到国内关注。目前其专利期已届满，但目前国内仅山东润丰进行了登记。
螺甲螨酯的合成主要由中间体1-羟基环戊基甲酸乙酯，与中间体2,4,6-三甲基苯乙酰氯经缩合、环合得到3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺-癸-3-烯-4-醇，然后再与3,3-二甲基丁酰氯反应得到螺甲螨酯原药，合成路线如下图所示：
中间体1-羟基环戊基甲酸乙酯主要以环戊酮和氰化钠为起始原料，经亲核加成、氰基水解、酯化获得，合成路线见下图：
中间体2,4,6-三甲基苯乙酰氯主要有2条合成路线。第一条由均三甲苯在盐酸的存在下与甲醛进行氯甲基化，得到2,4,6-三甲基氯苄；然后在锌粉和氯化锂的催化下，与二氧化碳反应得到2,4,6-三甲基苯甲酸。该路线需要的氯化锂价格昂贵，而且反应要在高压下进行，收率也不高。第二条路线是2,4,6-三甲基氯苄与氰化钠反应，然后水解得到2,4,6-三甲基苯甲酸。氰化钠剧毒，环境压力较大。为了克服以上缺点，新工艺以均三甲苯为原料，经氯甲基化、格氏化反应，然后充入二氧化碳制得2,4,6-三甲基苯乙酸。该路线相对环保，工艺简单，收率也较高。其合成路线如下图所示：
螺螨酯[Spirodiclofen] | |
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编码：SMJ-2008-0089 国际通用名称或俗名：spirodiclofen 中文通用名称：螺螨酯 其他名称：螨威多；季酮螨酯；賜派芬，Envidor。 开发代号：BAJ-2740； 中文化学名称：[3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基]-2,2-二甲基丁酸酯 英文化学名称：[3-(2,4-Dichlorophenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]-dec-3-en-4-yl]-2,2-dimethylbutanoate | |
螺螨酯，英文名spirodiclofen，是一种季酮酸类杀螨剂，也是一种有机氯杀螨剂，又名螨威多、螨危、季酮螨酯。分子式为C21H24Cl2O4，分子量411.319。
螺螨酯外观为白色粉末，具触杀作用，并可经叶面吸收并传导。螺螨酯是一种广谱杀螨剂，通过抑制螨虫体内脂肪合成发挥作用，与目前市面上的杀螨剂无交叉耐药。对害螨的卵、幼螨、若螨具有良好的触杀效果，对成螨无效，但能有效抑制雌螨产卵孵化。目前，柑橘全爪螨对螺螨酯抗性极其严重。
螺螨酯是由关键中间体3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4,5]-癸-3-烯-4-醇与2,2-二甲基丁酰氯进行反应而得到的，其主要合成路线具体如下：
路线1：以环己酮为原料，与NaCN加成后生成氰醇，氰基水解成羟基酸，进一步酯化，再与2,4-二氯苯乙酰氯反应生成环己酯，然后闭环反应，后与二甲基丁酰氯反应得产品。
路线2：以环己酮为原料,首先与NaCN加成后生成氰醇，然后和2,4-二氯苯乙酰氯反应，氰基水解成酸，再经酯化反应成环己酯，然后经闭环反应，最后与二甲基丁酰氯反应得到产品。
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